日前，中国疾控中心官网发布了一篇文章，指出“二甲双胍抗衰的潜在通路找到了”。该文介绍了香港大学科学团队近期在《柳叶刀·老龄健康》上发表的一篇论文：研究者对英国生物库超过32万人的数据进行孟德尔分析，发现二甲双胍的两个作用靶点GPD1和AMPKγ2诱导的糖化血红蛋白降低与较年轻的表型年龄有关。这提供了遗传角度的证据，证实二甲双胍可以促进健康衰老。

作为一款经典老药，二甲双胍的复杂作用机制我们其实还没有彻底搞清楚。研究者检索文献和DrugBank数据，选择了4个假定的二甲双胍蛋白靶点AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2，它们共有10个编码基因（PRKAA1，PRKAA2，PRKAB1，PRKAB2，PRKAG1，PRKAG2，PRKAG3，ETFDH，GPD1，PSENEN）。

而二甲双胍的靶标特异性作用，研究者们选择用糖化血红蛋白（HbA1c）水平来代表。

(资料图片)

衰老的标志物，其实还没有一个最优的公论，研究者们确定的主要结局为表型年龄（PhenoAge），次要结局为白细胞端粒长度。表型年龄会随实际年龄增加，白细胞端粒长度随年龄缩短。

研究共纳入了321412名受试者，平均年龄56.9岁，其中46.4%为男性。一般来说，女性的健康状况比男性更好，表型年龄更年轻、白细胞端粒长度更长。

在10个编码基因中，有7个的组织特异性顺式作用表达数量形状位点（cis-eQTL）与HbA1c有关联（ETFDH，GPD1，PSENEN，PRKAA1，PRKAG1，PRKAG2，PRKAG3）。

进一步分析表示，GPD1诱导的HbA1c降低与较年轻的表型年龄、较长的白细胞端粒长度有关；AMPKγ2诱导的HbA1c与较年轻的表型年龄有关，但与白细胞端粒长度无关。

遗传预测的HbA1c降低与表型年龄相关，但与白细胞端粒长度无关。

在基线时患有2型糖尿病的21056名参与者中，有14.6%为二甲双胍使用者。二甲双胍使用者更有可能患有高胆固醇血症和高血压并使用相关药物，血糖状况更差，血压和血脂状况更好。

将二甲双胍使用者与其他抗糖尿病药物使用者进行倾向评分匹配分析，二甲双胍的使用与较年轻的表型年龄有关，但与白细胞端粒长度无关。

AMPK活化是二甲双胍最常见的机制之一，它能调节自噬、提高细胞抗应激能力并减少炎症反应。这与AMPK活性随年龄增长而降低的结果是一致的。

抑制线粒体GPD活性是最近提出的二甲双胍作用之一，这会导致胞质氧化还原状态增加、抑制糖异生。GPD1是人类GPD的三种同工酶之一，此前有研究显示在酵母模型中GPD1在长寿模型中高度表达，GPD1确实缩短了复制寿命。

该文表示，二甲双胍便宜易得，且在现代医学中有很长的应用历史。未来对二甲双胍特定下游靶点的研究，将帮助我们把它应用到更广的领域。

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